《自然》发布跨物种器官移植最新成果“keresey源自奥菲神庙。
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跨物种器官移植又有新进展！
最新一期《自然》杂志发表了一项关于基因编辑猪肾移植的研究。
植入这种改良肾脏的猴子最长存活时间达到两年。
这项研究由一家名为eGenesis的美国生物技术公司牵头，多所大学和研究机构参与其中。
研究小组敲除了会引起人体排斥反应的基因，并引入人体免疫调节蛋白，以获得“人源化”的肾脏供体。
这些肾脏被移植到15只食蟹猕猴(Macaca fascicularis)体内，其中9只存活了一年以上，最老的一只活了两年。
《自然》杂志称，在跨物种器官移植的情况下，两年的存活时间是非常罕见的。
那么，研究团队是怎么做到的呢？
让猪肾更适合人类
在技术层面，解决跨物种器官移植的中心思想是使供体器官尽可能与受体相匹配。
我们将通过回答以下三个问题来详细介绍这项研究:
为什么选择猪和食蟹猕猴做实验？
编辑了哪些基因？
编辑和移植是如何工作的？
为什么是猪和吃螃蟹的猕猴？
之所以选择猪肾，当然是因为与其他供体相比，猪在各方面都最接近人类。
首先是重量和器官大小。成年猪体重约100-200 kg，肾脏大小约10-13 cm，最适合成年人肾移植。
然后是免疫学特征。猪体内不存在Neu5Gc等会引起人排斥反应的糖基化抗原，猪器官的血管内皮细胞可以表达人免疫调节蛋白。
事实上，猪是跨物种器官移植研究的首选供体动物。
在受体的选择上，最接近人类的灵长类动物自然是各尽其能。
食蟹猕猴的具体选择也与其体型和免疫特性有关，当然也考虑饲养成本和伦理道德等因素。
编辑了哪些基因？
在整个实验过程中，研究人员编辑了猪肾中的69个基因。
首先删除了与α-Gal、Neu5Gc和SD (a)相关的能引起人体免疫反应的基因。
血清抗原抗体反应实验结果表明，对于人和其他灵长类动物，敲除猪的这三个基因后，IgG和IgM抗体水平显著下降，表明排异反应大大降低。
然后插入了7个与免疫调节相关的人类基因，使猪肾获得了类似于人肾的免疫调节能力。
具体来说，这些基因参与细胞毒性、凝血、信号调节、炎症和凋亡。
这7个基因被添加到实验中存活了两年的食蟹猕猴身上，而在对比实验中，没有插入这个基因的食蟹猕猴只活了50天。
其余59个编辑灭活了内源性猪逆转录病毒(PERV)的功能，降低了病毒对人体的潜在感染风险。
经过PCR和基因测序，研究人员证实所有的基因都有敲除突变，在移植的猴子身上没有发现感染。
△基因编辑猪肾(紫红色:人CD46蛋白；绿色:肾内皮细胞；蓝色:细胞核)
但是抗原水平的急剧降低并不意味着完全消失，所以在实际过程中仍然需要免疫抑制药物来预防排斥反应。
分别怎么编辑和移植？
具体剪辑过程使用CRISPR/Cas9技术。
这项技术主要涉及Cas9酶和gRNA，前者可以切割双链DNA，后者提供靶序列指导。
在操作中，研究人员将设计一种与目标基因序列互补的特定gRNA，并将其与Cas9酶混合，形成一种可以识别并切割目标序列的RNP复合物。
切割后，细胞会试图通过非同源末端连接来修复双链断裂，利用这一特性可以实现基因敲除。
如果你想添加一个新的基因片段，你可以同时提供RNP复合体中的供体DNA，通过同源重组敲入目的基因。
移植的过程通过手术完成，开始前会使用免疫抑制药物，移植后会通过穿刺活检监测状态。
那么，在猴子身上的实验结果是否意味着人类有希望使用这种肾脏呢？
要解决的不仅仅是拒绝的问题。
对于这个问题，学术界还没有给出一个确定的结论。
马里兰大学医学院的异种移植外科医生Muhammad Mohiuddin对此持乐观态度。他说:
相关基因的操纵是为人类而不是其他灵长类动物设计的，因此它在人类身上的表现可能比在猴子身上更好。
不同的观点认为，排斥不是跨物种器官移植需要解决的唯一问题。
伯明翰阿拉巴马大学的移植外科医生杰姆·洛克(Jayme Locke)表示，基因匹配只是一个方面，具体的存活概率取决于猪肾能否承受人体的重量、血压等环境。
目前研究进展是FDA正在评估是否批准相关人体体内实验，此次公布的结果将为其提供重要的数据支持。
此前有一个案例，研究人员将一颗基因编辑过的猪心移植到一名需要依靠ECMO维持生命的心脏病患者体内。患者移植前49天无异常，后突然异常，第60天死于器官衰竭。
△患者在移植后第49天接受心电图和超声检查。
那么如何看待猪肾移植的新进展呢？